尊龙凯时的研究团队，包括第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳等和纽约大学的刘传聚，共同发布了一项重要研究，揭示了L-苹果酸在调节炎症反应方面的关键机制。这项研究在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊（影响因子：408）上发表，标题为《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。研究发现，TCA循环中间体L-苹果酸能够直接与结合免疫球蛋白（BiP）结合，从而抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）之间的相互作用，保护IRF2BP2免受BiP驱动的降解，进而在体内外抑制炎症反应。

研究中证明，pH值降低促进了L-苹果酸的羧基质子化，这一过程进一步促进L-苹果酸及其他羧酸类似物与BiP结合，并依赖于羧基的方式抑制BiP-IRF2BP2的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH变化非常敏感，能够介导抗酸化炎症及细胞内pH碱化剂诱导的促炎效应。此外，在小鼠结肠中进行的实验显示，局部碱化以骨髓BiP依赖的方式诱导结肠炎，同时降低IRF2BP2的蛋白水平。

在新的实验中，作者利用汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，敲除了Raw2647细胞中的Hspa5和Mdh2基因，构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系。研究结果表明，L-苹果酸在体内外均可有效缓解炎症反应。具体而言，研究通过脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型筛选了38种可溶性能量代谢中间体，结果发现L-苹果酸显示出最显著的抗炎作用。通过ELISA和Western Blot实验验证，L-苹果酸能够有效抑制IL-6和TNF-α的产生，并降低IL-1β前体（pro-IL-1β）的表达。

进一步研究显示，L-苹果酸的内源性增加能够调节炎症反应。在Raw2647细胞系中，敲除苹果酸脱氢酶2（Mdh2）后，细胞内苹果酸水平增加，同时LPS诱导的促炎细胞因子表达减弱。此外，体内实验结果表明，给予小鼠200或400 mg/kg的L-苹果酸显著提高了LPS急性炎症模型小鼠的存活率，并在胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）小鼠模型中减轻了爪肿胀、关节破坏和临床评分。

在探讨L-苹果酸与BiP直接结合对抗炎作用的研究中，发现L-苹果酸抑制炎症反应的机制可能与其与BiP的结合密切相关。基于DARTS试验，利用蛋白酶消化Raw2647细胞的实验表明，L-苹果酸处理后保护的BiP在消化过程中显著富集。表面等离子共振（SPR）分析也证实L-苹果酸与BiP蛋白之间存在直接相互作用。实验结果显示，BiP缺乏的BMDM在LPS刺激后抑制了pro-IL-1β的表达，而直接添加L-苹果酸则能够显著减少IL-1β的水平。

通过一系列实验，作者进一步分析了L-苹果酸是否通过影响BiP与其配体的结合来调节炎症反应。蛋白质微阵列结果显示，IRF2BP2对BiP具有强结合信号，L-苹果酸能够显著阻断这两者的结合。Co-IP和免疫荧光结果显示，L-苹果酸处理后显著抑制了LPS诱导的BiP-IRF2BP2相互作用。

在之后的实验中，作者探讨了IRF2BP2是否介导L-苹果酸-BiP轴对炎症反应的影响。结果显示L-苹果酸的加入以BiP依赖性方式增加了IRF2BP2的蛋白水平，但不影响其mRNA水平。这表明，L-苹果酸-BiP轴通过调节IRF2BP2的稳定性来影响炎症反应。在蛋白质合成抑制剂的处理下，结果表明BiP诱导剂能够降低IRF2BP2的稳定性，但L-苹果酸则可以保护该蛋白不受降解。

最后，研究揭示BiP-IRF2BP2信号通道对于pH波动对炎症反应的影响具有重要性。在LPS诱导的BMDM中，pH的变化会对IL-1β的产生产生显著影响，表明BiP-IRF2BP2信号通路在pH调节中发挥了关键作用。综上所述，该研究为探讨细胞质pH值与炎症的关系提供了新的视角，并强调了通过调控BiP-IRF2BP2信号通路来控制炎症反应的潜在治疗策略。

这些发现不仅增进了对于代谢与免疫系统交互的理解，也为未来治疗炎症相关疾病开辟了新思路，特别是尊龙凯时在推动生物医学研究上的努力，使得人们能够探索利用内源性代谢物干预炎症过程的新方法。